キラル結晶性マテリアルの晶析によるデラセミ化の連続化システムの開発｜国立研究開発法人新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）

バッチ型晶析に基づいたデラセミ化の連続化によりあらゆるキラル化合物の製造を効率化する

本研究開発は、晶析による光学分割法「デラセミ化」を連続化するための技術開発を行い、キラルな化学品製造における生産効率の向上に貢献します。デラセミ化はエナンチオマーをラセミ化条件下で結晶化させることにより、不要な異性体を所望の異性体へと変換しつつ結晶として得る光学分割手法です。不要な異性体が生じないため、非常に有望な技術ではありますが、バッチ型晶析では時間のかかるプロセスであることが実用化への課題となっております。

近年、有機合成化学の分野ではフローケミストリーの台頭によって、連続プロセスによる合成技術が進歩しており、化学品の製造効率の向上が見込まれます。実用化に向けて、これに対応できる精製プロセスが求められており、トラブルが多い晶析の連続プロセス化は非常に重要な課題です。特にキラル化合物は高付加価値な化合物が多く、晶析による光学分割を連続プロセスとすることができれば、大きな利益につなげることができます。

本研究開発では、結晶化槽に原料を連続的に供給しつつ、結晶を取り出すアプローチにより、効率的な「デラセミ化の連続プロセス化」の開発に挑戦します。キラル化合物を扱う医薬品業界や、キラルな構造体をつかった材料開発の基盤技術としての応用が期待できます。

第二次高調波発生を利用してコングロメレート結晶の高速スクリーニング法を開発する

デラセミ化の適用に必要条件となるコングロメート結晶を、レーザー光を用いて検出するシステムを開発します。デラセミ化による光学分割は、不要なエナンチオマーも所望のエナンチオマーとして得ることができるため、従来の優先晶出法と比較して、2倍以上の生産効率を実現できる有望な現象です。しかし、デラセミ化を適用するには、化合物が、一方のエナンチオマーのみから成る結晶、いわゆる「コングロメレート」を与えることが必要条件です。ケンブリッジ結晶構造データベースによると、キラルな有機化合物を結晶化させた場合、このコングロメレート結晶を形成するものはおおよそ5-10%程度です。すなわち、キラル化合物のラセミ体を合成しても、その化合物がコングロメレートを形成する可能性は低いことが課題となっています。
　そこで本研究開発では、対称中心をもたない結晶に光を照射すると、その半分の波長の光を発生する「第二高調波発生（SHG）」に注目して、コングロメレート結晶のスクリーニング技術として応用を目指します。

コングロメレートを形成しない化合物でも、適切なコフォーマーと混合して結晶化することによりコングロメレートを与えることがあります。残念ながら、コングロメレートを与えるコフォーマー探索に有用な指針はなく、網羅的なトライ＆エラーが必要です。大学の研究であれば単結晶を作成しX線構造解析を行うことも可能ですが、結晶の解析にはどれだけ早くても数十分かかります。SHGがコングロメレートで観測されることを利用して、これを１秒未満で検出する手法を開発します。